附件1

藥品生產質量管理規范—臨床試驗用藥品附錄

（征求意見稿）

第一章　范  圍

第一條  本附錄適用于臨床試驗用藥品（包括試驗藥物、安慰劑）的制備。已上市藥品作為對照藥品或試驗藥物的更改包裝、標簽等也適用本附錄。

第二章  原  則

第二條  臨床試驗用藥品制備應當遵循《藥品生產質量管理規范》的相關基本原則以及數據可靠性要求，最大限度降低制備環節引入的風險，確保臨床試驗用藥品質量，保障受試者的安全。

第三條  臨床試驗用藥品制備的質量管理應當充分考慮其特殊性，包括：

（一）在新藥早期臨床試驗階段，試驗藥物的制備缺少成熟的工藝規程，處方和工藝通常不能充分確認和驗證；

（二）對新藥的特性、潛在作用及毒性的了解不夠充分，對試驗藥物關鍵質量屬性的識別，對質量控制指標和方法的研究還需進一步深入；

（三）臨床試驗可能涉及安慰劑的制備和對照藥品的更改包裝，隨機和盲法的要求增加臨床試驗用藥品制備過程混淆和差錯的風險。

臨床試驗用藥品制備在質量管理過程中需要基于以上的特殊性，以及其不同研發階段的特點及臨床試驗設計的要求等，對其制備和檢驗進行相應的控制。

第四條  臨床試驗用藥品的質量風險管理策略，在保證受試者安全且不影響臨床試驗質量的基礎上，可根據研發規律進行相應調整。突發公共衛生事件所需防控藥品制備，根據應急需要按照安全可靠、科學可行的原則做好質量管理。

第三章  質量管理

第五條  臨床試驗用藥品制備單位應當基于質量風險管理建立質量管理體系，該體系應當涵蓋影響臨床試驗用藥品質量的必要因素，并建立文件系統，確保質量管理體系有效運行。

第六條  申請人應當對臨床試驗用藥品的質量承擔最終責任。如臨床試驗用藥品委托制備，申請人應當對受托企業質量管理體系進行審計和確認，并簽訂委托協議和質量協議，明確規定各方責任，確保臨床試驗用藥品符合預定用途和質量要求。質量協議應當明確規定申請人可以對受托企業進行檢查或者現場質量審計。

第七條  臨床試驗用藥品制備場地、處方工藝、規模、質量標準、關鍵原輔料包裝材料等發生變更，以及伴隨相關技術轉移，應當評估變更對臨床試驗用藥品帶來的安全性風險，變更和評估應當記錄，確?？勺匪菪?。制備過程應當對工藝和質量或其它可能影響臨床試驗用藥品質量的偏差進行調查評估，并有相應記錄。

第四章  人  員

第八條  參與臨床試驗用藥品制備和質量管理的人員應當具有適當的資質并經培訓，具備履行相應職責的能力。負責質量管理和制備管理的人員不得互相兼任。

第九條  申請人應當配備臨床試驗用藥品放行責任人，負責對每批臨床試驗用藥品放行。

（一）資質：

放行責任人應當至少具有藥學或相關專業本科及以上學歷，具有至少五年從事藥品研發和藥品生產質量管理工作的實踐經驗，其中至少有一年的藥品質量管理經驗，并接受過產品知識和放行有關的培訓。

（二）主要職責：

放行責任人承擔臨床試驗用藥品放行的職責，確保每批已放行的臨床試驗用藥品的制備、檢驗均符合相關法規、藥品注冊要求和質量標準，并出具放行審核記錄。

第五章  廠房與設施

第十條  制備臨床試驗用藥品的廠房和設施應當符合《藥品生產質量管理規范》及相應附錄的要求。廠房、設施、設備的確認范圍應當基于風險評估確定。

第十一條  臨床試驗用藥品與其它臨床試驗用藥品或已上市藥品共線生產時，應當根據臨床試驗用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，進行共線生產可行性的風險評估，包括對共線生產品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風險以及藥理毒理等因素的可接受標準的評價?？赏ㄟ^階段性制備方式，最大限度地降低制備過程中污染與交叉污染等風險。

在早期臨床試驗階段，試驗藥物的制備應當盡可能使用專用或獨立的生產設施、設備。

第六章  物料管理

第十二條  應當建立相對完整的原輔料及包裝材料質量標準，并對其進行必要的再評估和更新。

臨床試驗用藥品制備所用原輔料及包裝材料應當進行相應的檢驗或檢查，合格后方可放行使用。對于早期臨床試驗用藥品所用輔料及包裝材料可憑供應商的分析報告接收，但至少應當進行鑒別。

第十三條  應當建立留樣規程，對用于臨床試驗用藥品的每個批次的原輔料和包裝材料的留樣進行管理。留樣數量一般至少應當能夠確保按照當時的質量標準完成兩次全檢。留樣時間應當不短于相應的臨床試驗用藥品的留樣時間。

第七章  文件管理

第十四條  申請人應當制定臨床試驗用藥品制備用原輔料、包裝材料、原液、中間產品及成品的質量標準、制備和檢驗操作規程，并應當盡可能全面體現已掌握的產品知識，至少涵蓋產品的關鍵質量屬性和關鍵控制參數等。在產品開發的不同階段應當對質量標準、制備和檢驗操作規程進行評估，必要時進行更新。更新的文件應當綜合考慮產品最新的數據、所采用的技術及法規的要求，并應當能夠追溯產品的歷史情況。

第十五條  申請人應當建立品種檔案，并隨產品開發進展持續更新，確保可追溯性。

（一）品種檔案應當至少包括以下文件：

1.臨床試驗用藥品研究情況的概述，包括化學結構、理化特性、生物學特性、藥理毒理特性、臨床適應癥及用藥人群特征等；

2.原輔料、包裝材料的生產商信息；

3.原輔料、包裝材料、中間產品、原液、半成品和成品的質量標準及分析方法；

4.處方和制備工藝；

5.中間控制方法；

6.歷次成品標簽；

7.歷次臨床試驗方案與隨機編碼（如適用）；

8.與受托方相關的質量協議（如適用）；

9.穩定性數據；

10.貯存與運輸條件；

11.關鍵批次的批生產記錄、檢驗報告；

12.對照藥品的說明書（如適用）；

13.對于中藥的臨床試驗用藥品還需包括所用藥材基原、藥用部位、產地、采收期、炮制加工方法、檢驗標準等；

14.對于生物制品的臨床試驗用藥品，應當包括生產和檢定用菌（毒）種和細胞系/株的相關信息；菌（毒）種種子批及細胞庫系統的建立、維護、保存和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。

（二）品種檔案應當作為放行責任人進行批放行的評估依據。

（三）臨床試驗用藥品在不同場地進行不同制備步驟的操作時，申請人需在品種檔案中匯總保存全部場地的上述相關文件或其核證副本。

第十六條  早期臨床試驗用藥品制備的全過程應當有清晰、完整的處方和制備工藝，不同的處方應當有識別編號，并保證與對應制備工藝的可追溯性。

第十七條  申請人應當制定規程明確規定臨床試驗用藥品包裝中隨機編碼的生成、保密、分發、處理和保存要求。盲法試驗的項目還應當制定緊急揭盲的程序和文件。

第十八條  臨床試驗用藥品的品種檔案至少應當保存至注冊申請終止或品種退市后2年。

第八章  制備管理

第一節  制  備

第十九條  臨床試驗用藥品制備應當最大限度地降低制備過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，避免不良的制備行為引入安全和質量問題。為了降低污染和交叉污染的風險，應當制定清潔操作規程，明確清潔方法并進行評估。

第二十條  藥品工藝開發期間，應當根據研發階段逐步確定關鍵質量屬性和關鍵工藝參數，并對制備進行過程控制。隨著對質量屬性認識的深入及制備過程數據的積累，建立受控的工藝參數及其可接受的范圍。

臨床試驗用藥品制備的質量管理是一個動態過程，需要持續改進、優化和提高，避免因各種原因而降低對質量的要求。

第二十一條  臨床試驗用藥品關鍵的制備工藝應當按照相關技術要求進行評估和論證。早期臨床試驗階段，試驗藥物制備工藝尚不能完全確定的，應當通過必要的監測以保證藥品質量，保障受試者的安全。

制備工藝確認和驗證的范圍應當基于風險評估確定。對于無菌的臨床試驗用藥品，滅菌工藝或無菌制備工藝的驗證應當遵循現行技術要求，確保產品的無菌保證水平。對于生物制品的臨床試驗用藥品，還應當確保病毒及其它病原體滅活/去除效果，保障受試者的安全。

第二十二條  臨床試驗用藥品制備應當能夠確保同一批次產品的質量均一性。在確定處方和制備工藝后，應當確保臨床試驗用藥品批間的質量一致性。

第二十三條  同一臨床試驗用藥品在不同的企業進行制備時，應當開展不同場地之間的工藝和質量的可比性研究。

第二節  對照藥品

第二十四條  采用已上市藥品進行對照試驗時，應當確保對照藥品的質量。因盲法需要改變對照藥品的包裝時，應當充分評估并有數據（如穩定性、溶出度等）證明改變包裝未對原產品的質量產生不利影響。

第二十五條  因盲法需要，使用不同的內包裝材料重新包裝對照藥品時，使用期限不應當超過原內包裝產品的有效期。

盲法試驗中試驗藥物和對照藥品使用期限不一致時，有效期標注應當以較近的使用期限為準。

第二十六條  采用安慰劑進行對照試驗時，應當確定安慰劑的處方、制備工藝和質量標準，檢驗合格方可放行用于臨床試驗。安慰劑制備所用物料應當符合相應給藥途徑的質量要求。

第三節  包裝、貼簽

第二十七條  臨床試驗用藥品通常以獨立包裝的方式提供給臨床試驗中的每個受試者。在包裝操作開始前確定包裝單位數量時應當考慮臨床試驗、質量檢驗、留樣和變更研究等需要的數量，并足量制備或進/出口。為確保每種產品在各個操作階段數量準確無誤，應當進行充分的物料平衡計算。

第二十八條  為確保臨床試驗用藥品包裝和貼簽的準確性，應當采用相應流程和措施防止貼錯標簽，如進行標簽數量平衡計算、清場、由經過培訓的人員進行中間控制檢查等。對于盲法試驗，應當防止試驗藥物與對照藥品或安慰劑出現貼簽錯誤。對于需要去除原有產品標簽和包裝的操作，應當采取相應措施避免對臨床試驗用藥品質量造成不利影響。

第二十九條  臨床試驗用藥品的包裝應當能夠防止和避免其在貯存和運輸過程中變質、污染、損壞和混淆，任何開啟或更改外包裝的行為都應當能夠被識別。

第三十條  試驗藥物和對照藥品通常不得同時包裝。若因臨床試驗需要，需在同一包裝線上同時包裝試驗藥物和對照藥品時，應當有適當的操作規程及設備，并對相關操作人員進行培訓，避免發生混淆和差錯。

第三十一條  臨床試驗用藥品的標簽應當以開展臨床試驗所在地的官方語言印制。標簽應當清晰易辨，通常包含下列內容：

（一）臨床試驗申請人、臨床試驗用藥品的名稱等；

（二）識別產品與包裝操作的批號和/或編號（盲法試驗注意標簽信息應當能夠保持盲態）；

（三）臨床試驗編號或其他對應臨床試驗的唯一代碼；

（四）有效期，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）或XXXX（年）/XX（月）表示；

（五）“僅用于臨床試驗”字樣或類似說明；

（六）規格和用法說明（可附使用說明書或其他提供給受試者的書面說明，內容應當符合臨床試驗方案要求）；

（七）包裝規格；

（八）儲存條件；

（九）如該臨床試驗用藥品允許受試者帶回家使用，須標有“請將此藥品放于兒童不能接觸的地方”字樣或類似說明。

第三十二條  內外包裝盒上應當包含本附錄第三十三條中全部標簽內容。如內包裝標簽尺寸過小無法全部標明上述內容，應當至少標注本規范第三十三條中標簽內容的（一）至（五）項。

第三十三條  如需變更有效期，臨床試驗用藥品應當粘貼附加標簽，附加標簽上應當標注新的有效期，并重復標注原批號。粘貼附加標簽時不得覆蓋原批號或隨機編碼。

經申請人評估后，可在開展臨床試驗的機構場地進行粘貼附加標簽操作。

粘貼附加標簽操作應當按照申請人的批準文件進行，并符合相應的操作規程要求，操作人員須經申請人培訓并批準，操作現場需有人員復核確認。粘貼附加標簽應當在臨床試驗文件與批記錄中正確記錄并確保可追溯。申請人應當對附加標簽操作的產品進行質量審核。

第三十四條  應當根據臨床試驗方案的設盲要求，對臨床試驗用藥品外包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進行檢查并記錄，確保設盲的有效性。

第九章  質量控制

第三十五條  質量控制應當按照質量標準、相關檢驗方法進行實施。每個批次的臨床試驗用藥品均須檢驗，以保證符合質量標準。應當對檢驗結果超標進行調查評估。

第三十六條  每批臨床試驗用藥品均應當留樣：

（一）留樣應當包括試驗藥物和安慰劑的最小包裝，留樣數量一般至少應當能夠確保按照相應質量標準完成兩次全檢。臨床試驗用藥品更改包裝的，應當對原最小包裝以及更改包裝后的最小包裝分別留樣。

（二）申請人可基于風險評估原則確定已上市對照藥品的留樣數量，留樣數量應當滿足對照藥品可能的質量調查用檢驗量，并至少保留最小包裝。

（三）留樣應當包括已設盲的臨床試驗用藥品，至少應當保存一個完整包裝，包括試驗藥物、對照藥品（含安慰劑），以備必要時核對產品的信息。

（四）用于申請藥品注冊的臨床試驗，臨床試驗用藥品的留樣期限按照以下情形中較長的時間為準：

1.相關的注冊申請完成后或臨床研究停止后兩年；

2.該臨床試驗用藥品有效期失效后兩年。

第三十七條  應當制定穩定性考察方案，穩定性考察的樣品包裝應當與臨床試驗用藥品一致。對于更改包裝條件的臨床試驗用藥品，應當考察變更包裝后樣品的穩定性。

第十章  批放行

第三十八條  臨床試驗用藥品的放行應當至少符合以下要求：

（一）在批準放行前，放行責任人應當對每批臨床試驗用藥品進行質量評價，保證其符合有關法規和技術要求，并確認以下各項內容：

1.批記錄，包括質量標準、處方、制備工藝、檢驗記錄等。批記錄應當包含所有偏差和變更、后續完成的調查和評估，以及經批準的人員簽名；

2.臨床試驗用藥品外包裝符合要求，標簽正確無誤；

3.制備條件；

4.設施設備的確認狀態、工藝與方法的驗證狀態；

5.原輔料、中間產品及成品檢驗結果；

6.對照藥品（含安慰劑）的有關檢驗結果；

7.穩定性考察數據和趨勢；

8.儲存與運輸條件；

9.對照品/標準品的合格證明；

10.受托單位質量管理體系的審計報告（如適用）；

11.對照藥品合法來源證明（如適用）；

12.其他與該批臨床試驗用藥品質量相關的要求。

（二）臨床試驗用藥品的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不合格或其他決定，均應當由放行責任人簽名。

（三）對批準放行的臨床試驗用藥品應當出具放行報告。

第十一章  發  運

第三十九條  申請人在臨床試驗用藥品發運之前應當至少確認以下內容，并保存相關記錄：

（一）放行報告；

（二）已符合啟動臨床試驗所必需的相關要求，如倫理委員會及藥品監督管理部門的批準或同意；

（三）產品運輸前對運輸條件的檢查和確認。

第四十條  臨床試驗用藥品的發運應當根據申請人的具體要求進行。

第四十一條  申請人應當根據臨床試驗用藥品的包裝、質量屬性和貯存要求，選擇適宜的運送方式，采取相應措施防止出現變質、破損、污染、溫控失效等問題，并確認臨床試驗用藥品被送至指定的臨床試驗機構。

第四十二條  臨床試驗用藥品的運送應當至少附有檢驗報告、運送清單和供研究機構人員使用的接收確認單。

臨床試驗用藥品的運送應當保留完整的書面記錄，記錄內容通常應當包括臨床試驗用藥品名稱或代碼、劑型、規格、批號或隨機編碼、數量、有效期、申請人、制備單位、貯存要求、以及接收單位和地址、聯系方式、發運日期、運輸方式、過程中的溫度監控措施等。如委托運輸，還應當包括承運單位的相關信息。運送記錄的內容可根據設盲需要進行適當調整。

第四十三條  應當避免臨床試驗用藥品從一個臨床試驗機構直接轉移至另一臨床試驗機構。

第十二章  投訴與召回

第四十四條  對臨床試驗用藥品質量問題引起的投訴，申請人應當與制備單位、臨床試驗機構共同調查，評估對臨床試驗、產品開發及受試者的潛在影響。放行責任人及臨床試驗相關負責人員應當參與調查。調查和處理過程應當有記錄。

第四十五條  需要召回臨床試驗用藥品時，申請人應當根據操作規程及時組織召回。臨床研究者和監查員在臨床試驗用藥品召回過程中應當履行相應的職責。

第四十六條  當對照藥品或臨床試驗方案規定的其他治療藥品的供應商啟動藥品召回時，申請人應當確保第一時間獲得召回信息，如涉及產品質量和安全性問題，應當及時召回所有已發出的藥品。

第十三章  收回與銷毀

第四十七條  申請人應當建立相應的操作規程，明確臨床試驗用藥品的收回流程和要求。收回應當有記錄。收回的臨床試驗用藥品應當有明確標識，并儲存在受控、專用的區域。

第四十八條  申請人負責對未使用的和收回的臨床試驗用藥品進行銷毀。如授權臨床試驗機構或第三方進行銷毀，應當書面授權，必要時申請人可以進行檢查，以防止臨床試驗用藥品被用于其他用途。

銷毀應當有完整記錄并確保臨床試驗用藥品數量平衡，包括銷毀原因、銷毀時間、銷毀所涉及的批號和/或隨機編碼、實際銷毀數量、銷毀人、監督人等信息。銷毀記錄應當由申請人保存。

第四十九條  應當盡可能避免臨床試驗用藥品收回后再次用于臨床試驗。如必需時，申請人應當對收回的臨床試驗用藥品的質量進行評估，按照相應的操作規程處置，評估后方可使用。

第十四章  術  語

第五十條  下列術語的含義是：

（一）放行責任人

指具有一定的專業資歷和藥品研發及生產質量管理經驗，承擔每批臨床試驗用藥品放行責任的人員。

（二）品種檔案

包括臨床試驗用藥品研發、制備、包裝、質量檢驗、批放行及發運等相關活動的一組文件和記錄。

（三）隨機編碼

通過隨機分組確定，列出了每個受試者被分配治療方案的代碼表。

（四）早期臨床試驗

是指臨床藥理和探索性臨床試驗，原則上應包括初步的安全性評價、藥代動力學研究、初步的藥效學研究和劑量探索研究。